Il processo infiammatorio nell’asma è associato a “rimodellamento” delle vie aeree. Questo termine indica l’insieme delle alterazioni strutturali della parete delle vie aeree che comprendono: l’ispessimento della membrana basale sottoepiteliale, la desquamazione epiteliale, la formazione di nuovi vasi o neoangiogenesi e l’ipertrofia del muscolo liscio.
La principale caratteristica del rimodellamento è l’ispessimento e l’aumento della densità della lamina reticolare della membrana basale per deposizione di fibre collagene di tipo I, III, tenascina e fibronectina da parte dei miofibroblasti attivati. L’aumento dello spessore della membrana basale sembra essere positivamente correlato all’iperresponsività bronchiale, alla frequenza di attacchi d’asma e al numero di fibroblasti e miofibroblasti adiacenti ad essa.
L’ispessimento della membrana basale potrebbe essere una conseguenza del danno epiteliale cui corrisponde una prolungata e continua riparazione che implica la produzione di eccessive quantità di fattori di crescita che inducono i fibroblasti a proliferare e deporre fibre collagene. Anche la matrice interstiziale è coinvolta nel processo di rimodellamento.
Nei soggetti asmatici è stata dimostrata la presenza di fibre elastiche anomale, frammentate o assenti, che suggeriscono la presenza di un anomalo processo elastolitico. La desquamazione epiteliale, che è caratterizzata dal distacco delle cellule colonnari dalle cellule basali, potrebbe essere dovuta alla distruzione di strutture di adesione intercellulari come desmosomi e giunzioni strette. La desquamazione epiteliale potrebbe essere causata anche dall’aumento dell’apoptosi delle cellule epiteliali. L’epitelio può essere riparato e sostituito con una mucosa pluristratificata non più ciliata ma costituita da cellule poligonali coperte da un sottile strato di cellule squamose (metaplasia squamosa). Queste modificazioni possono essere associate ad un’iperplasia delle cellule caliciformi mucipare e ad un aumento di volume delle ghiandole della mucosa bronchiale. Questi aspetti sono responsabili dell’ipersecrezione di muco caratteristica dell’asma bronchiale.
Numerosi sono ormai gli studi che hanno evidenziato anchaumento della vascolarizzazione nelle vie aeree di soggetti adulti con asma lieve. Uno studio pionieristico di Kuwano e collaboratori ha dimostrato un aumento del numero dei vasi nelle vie aeree periferiche mentre studi più recenti hanno riportato che un’aumentata vascolarizzazione è presente anche nelle vie aeree prossimali dei pazienti con asma lieve.
I meccanismi responsabili dell’angiogenesi non sono ancora completamente noti. Un’ipotesi possibile è che l’angiogenesi sia mediata dai mastociti poiché essi producono fattori come istamina ed eparina che possono svolgere un ruolo proangiogenetico. È stato dimostrato che alcuni fattori di crescita tra i quali il VEGF, l’FGF e l’angiogenina sono positivamente correlati all’angiogenesi nell’asma bronchiale.
Infine, uno studio recente, ha analizzato la chemochina SDF1 (stromal derived factor 1) che sembra avere un ruolo chiave nella formazione di nuovi vasi. Sebbene il significato funzionale delle alterazioni vascolari nell’asma non sia ancora completamente chiaro, è ipotizzabile che tali alterazioni abbiano un ruolo nell’iperreattività bronchiale. È stato dimostrato che un aumento del numero di vasi può contribuire all’ispessimento della parete delle vie aeree, causando un notevole restringimento del lume bronchiale quando avviene la contrazione del muscolo liscio.
Le alterazioni vascolari possono contribuire alla broncostruzione anche in modo indiretto: l’edema associato alla proliferazione dei vasi può contribuire sia al restringimento delle vie aeree che al danno subepiteliale tipico dell’asma. Un’altra caratteristica dell’asma è la proliferazione delle cellule muscolari lisce con conseguente aumento della componente muscolare. È stato dimostrato che la percentuale di parete bronchiale occupata da muscolo liscio è raddoppiata nei soggetti con asma moderato rispetto ai soggetti di controllo non-asmatici, con un aumento volumetrico percentuale dal 50 all’83%. Inoltre nei soggetti con asma grave si osserva una riduzione della distanza tra muscolo liscio e membrana basale. Questo suggerisce che le cellule muscolari lisce presenti normalmente in profondità nella sottomucosa possano differenziarsi e migrare. Questo può avvenire attraverso numerosi meccanismi: ipertrofia, iperplasia e migrazione dei miociti e loro differenziazione in fibromiociti e miofibroblasti. In particolare in risposta allo stimolo antigenico le fibrocellule muscolari lisce migrano nella sottomucosa e formano nuovo muscolo di fenotipo e funzione anomala. Questo processo è paragonabile alla migrazione delle cellule muscolari lisce nell’ateroma nel processo di formazione della placca aterosclerotica.
Il ruolo reciproco del processo infiammatorio cronico e del rimodellamento delle vie aeree nella patogenesi delle alterazioni anatomostrutturali nell’asma resta tuttora da chiarire. Secondo un’ipotesi molto accreditata il processo infiammatorio cronico sarebbe responsabile dello sviluppo delle alterazioni strutturali delle vie aeree che caratterizzano l’asma. Tuttavia, alcuni studi hanno suggerito che il rimodellamento strutturale delle vie aeree non sia la conseguenza dell’infiammazione cronica, ma svolga di per sé un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’asma bronchiale.
Il gruppo di ricerca di Holgate ha, infatti, ipotizzato che un’alterazione della interazione tra cellule epiteliali danneggiate e cellule mesenchimali indifferenziate (epithelial mesenchimal trophic unit – EMTU) svolga un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’asma. Le numerose citochine proinfiammatorie prodotte dalle cellule epiteliali in risposta al danno tissutale potrebbero, infatti, sia perpetuare il processo infiammatorio, sia innescare un processo di proliferazione e differenziazione delle cellule mesenchimali verso cellule miofibroblastiche che condurrebbe ad un’aumentata deposizione di matrice extracellulare e di tessuto muscolare. L’interazione tra cellule epiteliali e cellule mesenchimali sarebbe quindi fondamentale nella patogenesi dell’asma e potrebbe spiegare sia l’infiammazione cronica che il rimodellamento strutturale associato alla malattia. Questa ipotesi potrebbe chiarire perché l’utilizzo di farmaci antinfiammatori, che consente il controllo dei sintomi della malattia e migliora notevolmente la qualità di vita dei pazienti asmatici, non sia però in grado di “guarire l’asma”.
In sintesi, il quadro anatomo-patologico dell’asma nell’adulto è caratterizzato da un processo infiammatorio eosinofilico associato ad un rimodellamento strutturale che comprende ispessimento della membrana basale, desquamazione epiteliale, aumentata vascolarizzazione della parete e alterazioni del muscolo liscio.
Dott. Cesare Arezzo